揭秘:乳腺癌的杀手三阴性乳癌

乳腺癌中的『三阴性乳腺癌(Triple-negativebreast cancer;TNBC)』让乳腺癌女性闻之惊恐,到底是为什么?

本文有乳腺外科戴文燕主任将为大家揭开『三阴性乳腺癌』的神秘面纱。

什么是『三阴性乳腺癌』?

三阴性乳腺癌:即癌组织病理化验结果呈现雌激素受体阴性ER(-)、黄体素受体阴性PR(-) 及人类上皮生长受体第二对阴性HER2(-)

根据美国临床肿瘤学会的指南定义ER<1%,PR<1%,HER2/0 或HER2/1+ 是为三阴性乳腺癌。

它在诊断流程、治疗上与ㄧ般乳腺癌原则雷同,惟临床上病理特色、危险性、对化学药物敏感性等与ㄧ般非三阴性乳腺癌有不同特点。

三阴性乳腺癌有何临床特性?

三阴乳腺癌(TNBC) 约占乳腺癌中15-20%, 其中10-20% 带有乳腺癌易感基因(BRCA 基因变异,反之乳腺癌与遗传基因相关约占5-10%,乳腺癌具BRCA 基因变异90% 是属三阴乳腺癌(TNBC)( 尤其BRCA1)。

三阴乳腺癌(TNBC通常好发于40 岁前年龄层,而且发病年龄在40 岁前预后比50 岁者差。

因此三阴乳腺癌(TNBC 建议需确认BRCA 变异可能,尤其年龄层在60 岁前更要接受BRCA检测。

种族上非裔美国人比非非裔美国人有比较高罹患此亚型机会;也有多数大型研究发现停经前年龄层肥胖体型(BMI ≧ 30) 会增加得TNBC 机会。

三阴性乳腺癌有下列特点:

Ⅰ. 发病年龄较轻

Ⅱ. 细胞恶性度较高

Ⅲ .乳房肿瘤较大、容易淋巴结转移

Ⅳ. 表现CK5/6 或CK17 基底细胞标记,带有BRCA1 基因突变者较多

Ⅴ.远处转移之时间较短,发病后死亡率较高,对此亚型治疗难度较高,化学药物是标淮治疗。

好发转移处所与非三阴性乳腺癌不同,非三阴性乳腺癌转移处所最常见处依序为骨骼、肝脏、肺部,次之为脑部( 约10%);

然而三阴性乳腺癌转移处所常见依序为肺部、脑部、肝脏、骨骼( 约10%)。

如何治疗三阴性型乳腺癌?

在治疗上,因为三阴性型乳腺癌既没有ER 、 PR 也没有HER2 接受体,所以病患对各类荷尔蒙治疗药物是无效的,当然抗HER2 的标靶药物对这种乳腺癌也不会有效。

所以治疗三阴性乳腺癌的主要方法为化学治疗、免疫治疗、中药治疗、如果肿瘤包块仍然存在,可以进行局部热疗+免疫或化疗、粒子植入微波消融+中药治疗等。目前一些新型的标靶治疗药物或是免疫疗法则是未来的发展方向,至于手术与放射治疗的部份则与其他类型的乳腺癌大同小异。

病理表现与预后关系为何?

在三阴性乳腺癌中分析其免疫组织化学染色分有类基底细胞型(Basal like), 呈现CK5/6 阳性,EGFR 阳性,此型态之三阴性乳腺癌长期存活率比呈现CK5/6 阴性,EGFR 阴性的非类基底细胞型(Non-Basal like) 差。

在TNBC 中80% 属于类基底细胞型,约20% 属于非类基底细胞型。不过当罹患TNBC 也不是每个人预后都很差,不要过于悲观,须勇于积极治疗。在复发分布时间点上前三年( 尤其1-2 年) 是三阴性乳腺癌复发最常见的高峰期,但到了7-8 年后三阴性乳腺癌的复发比率反而比非三阴性乳腺癌来的低。

在临床上若在短期内就快速复发的三阴性乳腺癌预后极不好,意味着对先前所使用化学药物产生抗药性,发生转移后平均5年存活率不到30%。

术前辅助性化学治疗(neoadjuvant chemotherapy)

术前辅助性化学治疗的对象不外乎1.局部严重晚期乳腺癌(含stage IIIA、IIIB) 。2.大于2公分以上且/或淋巴腺转移的HER2/阳性乳腺癌或三阴性乳腺癌3.原需全切除但想争取保留手术机会的乳腺癌

ㄧ般三阴性乳腺癌对化学治疗反应较佳,如果术前化学治疗反应不明显则其预后不好,文献证据显示,TNBC患者若是接受术前辅助性化学治疗,但看不到病理完全反应(pathologic complete response, pCR)者,高达1/3病人会在3年内遭受生命威胁,其不良预后可见ㄧ斑。

TNBC使用克铂定(Carboplatin)在术前辅助性化学治疗的角色,由于临床试验结果显示不一致的成效且缺乏长期存活率资料分析,因此在目前不建议在术前例行使用克铂定(Carboplatin )于三阴性乳腺癌治疗患者身上。

化学治疗药物的选择

不管是术前辅助性(neoadjuvant) 或术后辅助性(adjuvant) 化学治疗,三阴性乳腺癌通常对化学治疗反应率高于非三阴性乳腺癌,目前使用的小红莓类药物(doxorubicin、epirubicin 等)及合并紫杉醇类药物(taxanes,即docetacel 及paclitaxel)的处方,不仅在术前可达到比较高的病理完全反应的机会,术后也是标淮的药物选择,能进一步改善病患的预后。

对于发生复发转移的三阴性乳腺癌会考虑使用铂金类,如:克铂定(Carboplatin)或顺铂(Cisplatin)。Carboplatin 对于BRAC1/2基因变异的TNBC疗效反应优于传统常用的欧洲紫杉醇(Taxotere),对于不具BRAC1/2基因变异的TNBC在产生复发后使用克铂定(Carboplatin)或者欧洲紫杉醇(Taxotere)则疗效雷同。

最新研发成效及临床试验的三阴性乳腺癌新药

BRCA基因变异的三阴性乳腺癌对于柏金类及PARP1(Poly ADP-ribose polymerase )抑制剂疗效佳。

口服的PARP抑制剂Olaparib是最新一大突破的三阴性乳腺癌口服标靶治疗药物,Olaparib是一种PARP(多聚ADP-核糖聚合酶)抑制剂,可以阻断参与修复受损DNA的酶。

通过阻断这种酶,具有受损BRCA基因的癌细胞内之DNA就不太可能被修复,因而导致细胞死亡。当转移性乳腺癌呈现HER2阴性与BRCA突变时,口服PARP抑制剂Olaparib(奥拉帕尼)比对于化疗显著改善了疾病无恶化存活(7.0个月比对于4.2个月);该药已被美国食品药物管理局批淮用于BRCA突变的晚期卵巢癌及乳腺癌。此外还有许多PARP抑制剂,如:niraparib,talazoparib也在进行临床试验中。

TNBC也常合并细胞程式死亡分子1 (Programmed cell Death-1;PD-1)、细胞程式死亡-配体1 (Programmed cell Death-Ligand 1;PD-L1)的表现,单用免疫疗法药物Pembrolizumab ( Keynote-12临床试验)显示有18.5%晚期TNBC有疗效,也有将免疫药物(如Pembrolizumab、Atezolizumab)加上化学药物合并使用的临床试验来验证成效。

TNBC 中也有少部分癌组织表现雄性素受体(Androgen receptor;AR),利用AR 拮抗剂Enzalutamide 约8%患者表现疗效反应。

在2017 年底美国圣安东尼乳腺癌研讨会(San Antonio Breast Cancer Symposium,SABCS) 中更发表对抗Trop-2 抗体药物结合SN-38 payloads ( ㄧ种化学药物) 的抗体靶向结合新药Sacituzumab Govitecan 用于曾经接受过≧ 3 线治疗的转移性三阴性乳腺癌患者,呈现34% 的反应率;

Sacituzumab govitecan 已经获得美国FDA 的“突破性治疗”(Breakthrough Therapy)指定用于以前治疗失败的转移性三阴性乳腺癌患者,也加速在进行收案328 人的III 期临床试验,可望成为继PARP 抑制剂后治疗乳腺癌新发展的标靶药物。

三阴性乳腺癌基因亚型呈现多样性型态,从2011 年至今,陆续有各种不同基因型态分法,何种分法不是重点,重要的想利用不同的基因型态给予有效的药物选择( 标靶治疗),例如早期学者将TNBC 分成1.基底细胞型1(Basal-like 1;BL1)、2.基底细胞型2(Basal-like 2;BL2)、3.免疫调节型(Immunomodulatory;IM)、4.间质型(Mesenchymal;M)、5. 间质干细胞型(Mesenchymalstem-like;MSL) 及6. 管腔雄激素受体型(Luminal androgen receptor;LAR) 。最近又有学者将之简化分成7.基底细胞型(Basal-like)、8.免疫增强型(Immuneenriched)、9.间质型(Mesenchymal;M) 及10.管腔雄激素受体型(Luminal androgen receptor;LAR ) 等四种分型。

结语

TNBC 是乳腺癌分子基因亚型分类中预后不好的亚型,化学治疗是标淮治疗模式,目前并无能有效延长转移性三阴性乳腺癌总存活率的标靶治疗,医界正积极朝新药研发、新治疗模式来增进对三阴性乳腺癌的疗效。

专家推荐:


戴文燕毕业于中山大学临床医学系,曾在新加坡国立医院肿瘤科进修学习。从事肿瘤临床工作10多年的戴医生擅长各种实体肿瘤(乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤、头颈部肿瘤等)的综合治疗。经过十多年的潜心研究,掌握了许多随医学科技发展而逐渐出现的治疗癌症的新方法。同时她还熟悉各种放、化疗原则,根据病人的机体选择合适的放化疗药物,进行适度治疗。

此外,戴医生还对患者的心理治疗、运动锻炼,家庭和社会的支持等有关癌症治疗的综合信息,进行仔细研究。通过多年的临床诊治,她发现信念对病情的治疗有很大的影响。因此,她对病人的心理照顾非常周到,经常与患者聊天,积极鼓励病人勇敢面对病魔。戴医生扎实的理论功底与丰富的临床经验,已帮助了许多癌症患者有效地减轻了痛苦,提高了生存质量,延长了生存期。

学术成果:

《I125粒子植入在胰腺癌治疗中的应用》

《氩氦刀、I125联合化疗治疗中晚期肺癌的临床应用》

《中国当代医药》,CN11-5786/R:I125粒子植入治疗腹膜后淋巴结转移癌分析

 卫计委市级科研项目立项:氩氦刀在三阴乳腺癌术后复发和转移治疗中作用的研究可行性报告

研究技术:

实体肿瘤的微创治疗(包括氩氦刀治疗、微波消融术等)

实体肿瘤的化疗及靶向治疗